Tư làm quan đến đình úy. Được hơn 20 năm, nước Tần thôn tính hết các nước chư hầu, thống nhất Trung Quốc. Tần vương Chính trở thành hoàng đế, phong Lý Tư làm thừa tướng. Nhà Tần san phẳng thành quách chư hầu, sai các quận, huyện nấu chảy khí giới, ý nói không dùng đến nữa. Nghe theo ý của Lý Tư, Tần Thủy Hoàng không phong đất cho ai dù chỉ thước, không lập tôn thất làm vương, công thần làm chư hầu để tránh lặp lại chuyện các nước đánh nhau.

Năm trị vì thứ 34 của Tần Thủy Hoàng (213 TCN), nhà vua mở tiệc rượu ở Hàm Dương. Nhóm sĩ phu Chu Thanh Thần làm chức bộc xạ hết lời ca ngợi công trạng, đức độ của Thủy Hoàng; người nước Tề là Thuần Vu Việt tiến ra can:

"Thần nghe: nhà Ân, nhà Chu làm vua hơn nghìn năm, phong các con em, các công thần để cho họ làm phên dậu giúp đỡ mình. Nay bệ hạ giầu có bốn biển nhưng con em vẫn là kẻ thất phu; nếu đột nhiên xảy ra việc như bọn Điền Thường hay bọn lục khanh thì không ai giúp đỡ, làm sao có thể cứu nhau được. Trong công việc không bắt chước đời xưa mà có thể lâu dài là điều chưa hề nghe nói. Nay bọn Thanh Thần lại xiểm nịnh bệ hạ để làm cho điều sai lầm của bệ hạ thêm nặng, như vậy không phải là kẻ trung thần".

Thủy Hoàng bèn hỏi ý Lý Tư; Lý Tư lập tức bác bỏ lời bàn của Thuần Vu Việt và dâng thư:

“	Ngày xưa thiên hạ rối loạn và phân tán, không ai thống nhất được. Do đó chư hầu tranh nhau; khi nói, mọi người đều đem chuyện đời xưa làm hại việc nay bày đặt nói những lời nói suông để làm loạn việc thực. Mọi người đều lấy cái học riêng của mình để chê bai những điều nhà vua làm. Nhưng nay hoàng đế đã thâu tóm cả thiên hạ, phân biệt trắng đen mà định ra điều duy nhất được tôn trọng. Trái lại, những kẻ học theo cái học riêng của mình cùng nhau chê cười pháp luật rồi đem dạy cho người ta. Khi nghe lệnh ban xuống tức thì họ đều lấy cái học riêng của mình để bàn tán. Khi vào triều thì trong bụng chê bai. Ra ngoài đường thì xúm bàn trong ngõ, chê vua để lấy tiếng, làm khác người để tỏ là cao, bày cho kẻ dưới phỉ báng. Nếu cứ như thế mà không cấm thì ở trên uy thế của nhà vua sẽ bị giảm sút; ở dưới các bè đảng sẽ nổi lên. Nên cấm là hơn. Thần xin tâu: ai có sách văn học, Kinh thi, Kinh thư sách vở của trăm nhà thì đều hủy bỏ đi. Lệnh này ban ra ba mươi ngày mà ai không hủy bỏ thì khắc vào mặt đày đi giữ thành. Những sách không hủy bỏ là sách thuốc, sách bói, sách trồng cây. Người nào muốn học thì phải lấy kẻ lại làm thầy.	”
— Lý Tư

Tần Thủy Hoàng nghe theo Lý Tư, bèn tịch thu hết các sách Kinh thi, Kinh thư, sách của bách gia, chỉ để lại sách thuốc, sách bói, sách trồng cây, tránh chuyện dùng việc xưa để xét đời nay. Lý Tư cũng giúp nhà vua chế định luật pháp, thống nhất văn tự, đo lường, xây dựng các ly cung và biệt quán trong cả nước, đánh dẹp Hung Nô. Thủy Hoàng lấy con trưởng của Tư là Lý Do làm thái thú Tam Xuyên; các con trai của Tư đều được lấy công chúa nhà Tần, con gái thì lấy công tử nhà Tần. Theo Sử ký Tư Mã Thiên, khoảng năm thứ 35 đời Tần Thủy Hoàng, Lý Tư cùng con là Lý Do mở tiệc rượu ở Hàm Dương. Khi thấy vô số quan viên kéo nhau tới chúc tụng, Lý Tư đã cảm nhận trước được sự sự suy vong của mình. Ông nói:

"Than ôi! Ta nghe Tân Khanh nói: “Sự vật không nên đi đến chỗ quá thịnh. Tư này là kẻ áo vải đất Thượng Sái, một tên đầu đen ở nơi làng xóm, nhà vua không biết ta hèn kém, cất nhắc lên đến thế này. Nay ta ở địa vị bầy tôi không thua kém ai, có thể nói là giầu sang cùng cực rồi vậy. Phàm sự vật đến cùng cực rồi thì sẽ suy, ta chưa biết sau này kết cục ra sao."

Tháng 10 năm thứ 37 đời Thủy Hoàng (210 TCN), vua Tần Thủy Hoàng đi chơi Cối Kê, dọc bờ biển, phía Bắc đến Lang Gia. Đi theo có thừa tướng Lý Tư và trung xa phủ lệnh kiêm chức giữ phù, ấn nhà vua là Triệu Cao, một hoạn quan và con nhỏ của Thủy Hoàng là Hồ Hợi. Thủy Hoàng có hơn hai mươi người con. Con cả là Phù Tô vì mấy lần can thẳng nên Thủy Hoàng sai coi binh ở Thượng Quận, cùng Mông Điềm làm tướng ở đấy.